基于肠促胰素的血糖控制：更进一步 50 年的发展

肠促线粒体酶亦同（Incretin）是一类在食质微量元素质质焦虑下，由小肠内排泄线粒体还原排泄的皮质醇，可通过不利于于β线粒体的线粒体酶岛亦同排泄、抑制α线粒体不适当的线粒体酶升冬瓜亦同排泄、阻碍大肠排空及抑制食欲等多个除此以外积极参与机体高血压稳定状态平衡。

在基本上的十年从前，基于肠促线粒体酶亦同的病患类固醇质，仅仅限于线粒体酶高高血压亦值得注意酶 1（GLP-1）线粒体遗传质质抑制和二酶基酶酶（DPP-4）药质，愈来愈佳了对 2 标准型高血压的整体管理。目前为止的病患选择仅仅限于长效 GLP-1 线粒体遗传质质抑制、GLP-1 萘和子系统化线粒体酶岛亦同以浮动比例人组的分离药品以及腹腔移除的可曾一度输注 GLP-1 线粒体遗传质质抑制的微标准型渗透到液压。

期望，本品或吸入 GLP-1 萘有确实成现实。此外，本品促 GLP-1 排泄剂如通过 G 线粒体氨酸线粒体遗传质质、核法尼醇 X 线粒体遗传质质（FXR）以及 G 线粒体氨酸胆汁酸应答线粒体遗传质质（TGR5）目前为止仍在研究工作前期。

GLP-1 与其它消化道皮质醇如 YY 酶、线粒体酶高高血压亦同、大肠泌亦同、依赖性促线粒体酶岛亦同（GIP）、肠促线粒体酶酶酶、线粒体酶泌亦同，肾脏活性肠酶（VIP）以及脑垂体腺苷酸环化酶应答酶（PACAP）的结合确实上升 GLP-1 减低高血压和增重的质理现象将。基于肠促线粒体酶亦同病患在其它课题的应将用也受到愈发多的关注，如 1 标准型高血压、冬瓜代谢间歇性、老年人、多囊卵巢综合症、非酒精性冬瓜类性肝病（NAFLD）和非酒精性冬瓜类缺血性（NASH）、甚至脊髓早先氏症炎症等多方面。

因此，在期望几年基于肠促线粒体酶亦同的病患确实十分以外 2 标准型高血压。这篇名是 Diabetologia 时尚杂志「期望 50 年」活动评论两部之前的一篇，以纪念日 Diabetologia 时尚杂志创办者五十周年（1965–2015）。

基于肠促线粒体酶亦同病患的「生死和今生」

基于肠促线粒体酶亦同病患的蓬勃发展是降冬瓜取而代之类固醇质子系统化研究工作比较造出乎意料且具纪念性的例子。在人体研究工作之前推断造出，本品和静脉施用后线粒体酶岛亦同排泄的上升量相当程度不同，随后推断造出这一现象的主因是肠促线粒体酶亦同 GIP 和 GLP-1 的效用。研究工作者还原和分离造出了这些酶皮质醇并通过静脉施用至 2 标准型高血压病征，由此推断造出了 GLP-1 的降冬瓜活性。此后，DPP-4 药质被核实为降低抑止 GLP-1 的理论上除此以外。

今天，有相当程度不同各种类标准型的 DPP-4 药质可以采用，尽管其形态和类固醇代质理现象相当程度愈来愈差异性，但这些氧化质的类固醇效学优点和外科传统意义相似。各种 GLP-1 萘较早别于相当程度不同的加长方式在（如互换、冬瓜类酸侧链、小分子氨酸生质膜以及分离造出基于微球的缓效药品）。

举例来说，GLP-1 萘可以分为短效（主要掌控餐后高血压）和长效（24 小时具备活性、主要掌控平常高血压及减缓餐后高血压振荡）两种药品。相当程度不同 GLP-1 萘和 DPP-4 药质的优点使得基于肠促线粒体酶岛亦同的病患极为个人化。

基于肠促线粒体酶亦同病患的大环境：目前为止都能见到的

GLP-1 线粒体遗传质质抑制课题除此以外的蓬勃发展主要集之前在长效药品（即每周或愈来愈但会施用一次）和愈发畅通的给类固醇子系统及施用笔装置。目前为止，各种一周一次 GLP-1 线粒体遗传质质抑制仍然被引进或东南面外科实验前期。鉴于其病患墙身低矮，度量为降冬瓜特性和大肠小肠副效用之间的平衡，相比之下现有的氧化质，期望的长效 GLP-1 线粒体遗传质质抑制大大降低治果而副效用减缓也许不太确实。

其它仅仅限于腹腔移除的微标准型渗透到液压，都能不间断 6 个月或愈来愈但会无罪释放康拉德那酶。另外，有些各地区有 GLP-1 萘和子系统化线粒体酶岛亦同以浮动比例分离的人组剂。这种分离药品与个别氧化质相比之下优势在于整体上能愈来愈好地掌控冬瓜化血红线粒体（HbA1c）且较 GLP-1 线粒体遗传质质抑制单类固醇病患恶心副效用显现赴援愈来愈低。

与研发长效氧化质/药品的区域性相对应将，大幅度阐述其病患创造力甚至短效 GLP-1 萘对于掌控餐后高血压也将成热点。期望氧化质的钫较短效药品愈来愈短仅仅 1 ~2 h，这些氧化质确实作为长效 GLP-1 线粒体遗传质质抑制或萘对子系统化线粒体酶岛亦同病患的补充。短效 GLP-1 萘的一个缺点是恶心和呕吐的显现赴援极高。目前为止，一周一次的本品 DPP-4 药质也打算研究工作之前。

基于肠促线粒体酶亦同病患的大环境：目前为止还未见到的

给类固醇的取而代之除此以外

静脉施用 GLP-1 都能只不过使高血压恢复正常，且 GLP-1 萘具强于的降高血压质理现象将，但皮射仍不能使许多病征高血压恢复正常。经过DPP-4 药质病患，HbA1c

其它给类固醇步骤仅仅限于：吸入药品，但肺之前 GLP-1 的局部增殖质理现象将确实放宽这种步骤；口腔或直肠给类固醇，基本上仍然相当程度阐述，但不太确实在外科实践之前应将用；GLP-1 必要转至人体呼吸子系统（如腹腔或静脉施用）的给类固醇除此以外在期望确实无需大幅度阐述。

大大降低抑止 GLP-1 排泄是期望特别阐述的手段。目前为止针对小肠 L 线粒体 G 线粒体氨酸线粒体遗传质质（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的手段理论上都能掌控高血压，但掌控高血压理论上的氧化质可用性愈来愈差。其它选择仅仅限于微量元素未及超重，主要是线粒体质成分。事实上，戒烟移植复发抑止 GLP-1 溶解度上升了约 5 – 10 倍，这强烈支持焦虑抑止 GLP-1 排泄的理论依据，但是目前为止还未推断造出单纯的焦虑 L 线粒体排泄 GLP-1 的步骤。

可以现实，在期望 50 年，基因病患确实达到一个国际上的外科应将用技术水平。通过基因病患技术，线粒体酶高高血压亦同原通过基因病患技术（如利用腺病毒）移转到到其它各种类标准型的线粒体确实会造成抑止 GLP-1 排泄增多。

GIP 线粒体遗传质质抑制和抑药品

由于其都能大大降低餐后焦虑线粒体酶岛亦同排泄的内分泌效用，GIP 已被认为作为一个潜在的降冬瓜类固醇质。然而，相当程度不同于 GLP-1，GIP 在 2 标准型高血压病征之前促线粒体酶岛亦同排泄效用十分显著，甚至有报导 GIP 都能上升线粒体酶高高血压亦同技术水平。在高高血压树突状之前，化学修饰的 GIP 萘具一定的降高血压质理现象将，但并无法在 2 标准型高血压病征之前进行测试。

同时，在啮齿类模标准型之前，GIP 抑药品都能愈来愈佳线粒体酶岛坦率企图老年人蓬勃发展，但值得注意地，这类化质也亦然未在高血压或老年人病征之前进行测试。鉴于 GIP 在不利于于线粒体酶岛亦同排泄和冬瓜类沉积多方面普遍存在部份只不过的质理现象将，我们不能肯定 GIP 线粒体遗传质质抑制或抑药品能发挥病患效用。

双/复合质

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酶类皮质醇也有降冬瓜效用。在树突状之前，应答线粒体酶高高血压亦同线粒体遗传质质都能愈来愈佳老年人和线粒体酶岛亦同抵挡。虽然 GIP 和线粒体酶高高血压亦同在 2 标准型高血压和老年人病征之前的外科病患之前也许并无法展现造出有限的证据，但在此后的将来这些皮质醇与 GLP-1 PET确实成一种取而代之的病患手段。通过显现造出分离酶，各种线粒体遗传质质可以复合质应答或阻断。如大肠泌酸平衡亦同不仅仅能应答 GLP-1 也能应答线粒体酶高高血压亦同线粒体遗传质质。分离酶的还原使类固醇质对相当程度不同线粒体遗传质质的亲和力二阶。

三重抑制可效可用 GLP-1、GIP 和线粒体酶高高血压亦同线粒体遗传质质。理论上来说，协同酶的效用应将该不错，然而，由于性状皮质醇效用的复杂性以及每种酶副效用的叠加，调整分离酶形态使增重和高血压掌控达到最佳特性仍具一定的关键时刻。另外的一个关键时刻是外科前研究工作向外科研究工作的过渡，由于普遍存在质种的愈来愈差异性，在人体之前无需调整与相当程度不同线粒体遗传质质亲和力之间的平衡以达到最佳特性。

来自小肠的其它类固醇质病患抗癌药质

尽管 GIP 和 GLP-1 已被核实为最重要的具肠促线粒体酶亦同效用的皮质醇，其它小肠可能的质质也积极参与了冬瓜和总能量稳定状态平衡，从而成期望的病患抗癌药质。如可能于 L 线粒体的皮质醇酶 YY（PYY）具强于的抑制食欲的质理现象将，确实为病患老年人和 2 标准型高血压提供另外的除此以外。只不过，由大肠ε线粒体排泄的酪氨酸，都能不利于于饥饿。

因此，互补酪氨酸的效用确实成减低增重的理论上手段。其他消化道皮质醇，如大肠泌亦同、线粒体酶泌亦同、胆囊拉伸亦同、肾脏活性肠酶以及脑垂体腺苷酸环化酶应答酶在内分泌溶解度下可以焦虑线粒体酶岛亦同排泄。因此，理论上这些皮质醇可以可用 2 标准型高血压的病患。

除此以外有研究工作确实，高溶解度胆汁酸与 GLP-1 溶解度上升和高血压愈来愈佳有关，确实是通过依赖性小肠内排泄 L 线粒体的 FXR 和 TGR5 依赖于。因此，这些线粒体遗传质质也确实成通过上升 GLP-1 的排泄达到病患用意的潜在抗癌药质。之后，愈发多的证据确实小肠菌种的忽略都能影响线粒体酶岛坦率和代谢。因此，平衡小肠细菌的分成也确实成期望 2 标准型高血压的病患手段。

从戒烟移植手术病患经验之前推断造出的类固醇质病患手段

有大量 2 标准型高血压病征通过外科移植手术使高血压极为严重，因此，有医师提造出外科移植手术可以作为 2 标准型高血压病征甚至一些病态老年人病征的不利于的病患手段。但受限于介入病患白石移植手术期的死亡赴援高风险、无罪释放造出不顺及其它造出血，我们十分认为在期望 50 年戒烟移植手术将一直蓬勃发展成一种国际上应将用病患大步骤。然而，目前为止的戒烟移植手术都能指导工作之前的研究工作，即复制术后体内的的皮质醇变化持续性的类固醇质病患手段。

到目前为止为止，研究工作重点在于肠促线粒体酶亦同 GIP 和 GLP-1。阐述戒烟移植复发高血压极为严重的机制确实有效地确定其它潜在的排斥病患手段的因亦同。这些机制仅仅限于消化道皮质醇排泄的忽略、大肠小肠无罪释放造出和胆汁酸排泄以及小肠菌种的变化。此外，小肠排泄的线粒体遗传质质，如成线粒体分化生长遗传质质 19 和 21，确实依赖性戒烟移植复发高血压的愈来愈佳。采用类固醇理学步骤找移植手术造成其它遗传质质的变化确实会大幅度帮助愈来愈佳高血压和增重。

基于肠促线粒体酶亦同病患的人身安全持续性

关于抑止心动过速（仅仅 GLP-1 线粒体遗传质质抑制）的曾一度可用性，再次发生线粒体酶腺炎、线粒体酶腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和肝脏肾衰竭（saxagliptin 的一项实验之前）的潜在高风险较早报导。然而，在这多方面数据之后仍表明造出良好的高风险收益比。

基于肠促线粒体酶亦同病患的期望适应将症

目前为止，基于肠促线粒体酶亦同的病患主要以外 2 标准型高血压，但各种研究工作仍然表明造出这些类固醇质在其它适应将症多方面有极为广阔的大环境。基于肠促线粒体酶亦同病患期望的一个确切适应将症为冬瓜耐量损坏（IGT）或平常高血压损坏（IFG）。较早报导对于老年人和冬瓜代谢损坏的一些人，GLP-1 线粒体遗传质质抑制都能未及防高血压的再次发生，病患时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有在此之后实验若有 DPP-4 药质对冬瓜代谢紊乱的性状有潜在的效用。但 IFG 或 IGT 并无法公认为真正的病因，因而也无法常规的类固醇质病患指征，这也是这类一些人类固醇质病患的主要阻碍。鉴于高血压和 IFG/IGT 的度量相当程度理性，这种较绝对的类群步骤在期望无需省思。

怀孕期高血压病史的妇女、多囊卵巢综合症妇女、其它 2 标准型高血压的高危一些人以及另一类病因 NAFLD 和 NASH 也确实从肠促线粒体酶亦同病患之前受益。

目前为止，老年人的再次发生和风行仍然达到了风行病的往往。GLP-1 线粒体遗传质质抑制除此以外在部份各地区被审批可用病患老年人，之前也有愈来愈多这多方面的应将用。GLP-1 线粒体遗传质质抑制现有的剂量和剂标准型能否减低增重将假定其为老年人的高龄病患步骤。这种病患的潜在效用（曾一度增重减低、企图高血压和高血压造出血仅仅限于高血压惨剧）需在大标准型外科实验之前大幅度验证。但病因早期的一些人展现造出的效用确实十分在晚期组织起来损伤仍然蓬勃发展到随之而来时显现。

除此以外的一些研究工作确实，可以作为 1 标准型高血压病征线粒体酶岛亦同病患的辅助病患愈来愈佳病征高血压掌控。这种协同病患在期望 50 年应该都能一直采用还将取决于在其它多方面应该正因如此，如免疫病患或连接点线粒体酶岛亦同给类固醇子系统。

基于肠促线粒体酶亦同病患的各种高血压故事情节的研究工作目前为止打算进行。如果这些研究工作得造出结论有高血压多方面的受益，即使高血压无法显著愈来愈差异性，基于肠促线粒体酶亦同的类固醇质确实在冠心病病患之前应将用国际上。然而，到目前为止为止已完成的高血压故事情节实验未表明造出 DPP-4 药质有显著的肝脏保护效用，部份主因确实是研究工作设计、病人选择和实验持续时间的或许。曾一度病患或 GLP-1 萘应该也展现如此现在还亦然不恰当。

之后，脊髓早先氏症炎症期望确实成基于肠促线粒体酶亦同病患的一个适应将症。大量的研究工作属实，在阿尔茨海默氏症、早先和其他脊髓早先氏症病因的树突状之前病理和功能得到愈来愈佳。除此以外，也有报导早先病病征的心灵和运动障碍也相当程度愈来愈佳，从而若有基于肠促线粒体酶亦同疗法在这一课题的病患创造力。

如何大大降低肠促线粒体酶亦同课题今后的研究工作？

自 GLP-1 首次核实为线粒体酶岛亦同促泌剂已基本上 30 年。许多内分泌学的认识和病患步骤来自于一些子系统化研究工作。然而，有关 GLP-1 国际上的生质学质理现象将之前许多取而代之持续性将在期望得到解答。期望 50 年，我们借此见到愈来愈多基于 GLP-1 及相关酶优点的病患步骤，随着适应将症的范白石缩减而早已仅仅限于降冬瓜病患，根据病征的无需选择最佳的病患步骤。基本上仍然显现了许多令人惊叹的结果，期望一些匪夷所思的推断造出确实愈发不利于于该课题的大幅度蓬勃发展。

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撰稿人： 杨茜